新型口服抗凝药物在房颤治疗及预后方面的研究进展的论文
【摘要】 华法林是防治房颤卒中最有效抗凝药物。出血、频繁监测inr值等缺点限制了华法林临床使用率。新近一些新型口服抗凝药物的研究不断涌现，许多研究结果表明这些新型口服抗凝药物在预防卒中的作用中不劣于华法林，且出血风险可能较华法林低，故有望取代华法林这一传统抗凝药。本文系统回顾近年有关口服抗凝药的相关研究，并将这些研究进展综述如下。
【关键词】
心房颤动；口服抗凝药；直接凝血酶抑制剂
心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，且房颤是脑卒中的独立危险因素，可增加脑卒中的风险［1］。维生素k拮抗剂之一华法林较阿司匹林在预防房颤脑卒中方面有更好的疗效，但它的使用有一定的局限性，①抗凝治疗窗口窄，较小剂量也可能会导致血栓或出血。②频繁监测国际标准化比率（international normalized ratio，inr）并使其维持在一定的治疗窗内（通常为2.0～3.0）。因此，至少有1/3的房颤患者未行华法林治疗，或治疗刚开始就因其副作用而提前终止［2］。因此，我们应该寻求更好的抗血栓形成药物。
1 新型抗凝药物
1.1 达比加群 新型口服直接凝血酶抑制剂，其绝对生物利用度为6.5%，约80%以原型通过肾脏排除，血清的清除半衰期为12～17 h。rely研究是达比加群在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机临床研究［3］，该实验选取了18113位心房颤动患者，选用两种剂量的达比加群（110 mg，2次/d和150 mg，2次/d）和华法林（严格将inr控制在2.0～3.0间）对房颤患者的疗效作比较，并同时评估安全性。该实验主要终点为脑卒中或全身性栓塞事件。该研究历时2年，达比加群（110 mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件与华法林组相当，但其大出血的发生率更低。达比加群（150 mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件上较华法林发病率显著降低，且不增加大出血事件的风险率。
1.2 利伐沙班 新型小分子制剂，为口服的xa因子直接抑制剂，对游离或结合的xa因子均具有高度的抑制作用，同时无需at iii介导［4］，它的生物利用度为80%。利伐沙班约1/3通过肾脏代谢，故在肾功能不全患者使用时需谨慎［5］。rocket af研究作为一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床实验，历时约3年［6］，选取了14264名非瓣膜性心房颤动患者分别服用利伐沙班（20 mg，1次/d）或者华法林（严格将inr控制在2.0～3.0间），旨在比较利伐沙班与华法林用于非瓣膜性房颤患者脑卒中和非中枢神经系统栓塞预防的疗效和安全性。本次研究的主要疗效终点为脑卒中和全身性栓塞事件。研究结果表明利伐沙班在房颤患者中预防脑卒中和全身性栓塞事件的作用与华法林相比无明显差异，利伐沙班可使脑卒中和非中枢神经系统栓塞的风险下降约20%。在临床大出血事件两组无显著差别，但在颅内出血发生率和致命性出血发生率，利伐沙班组较华法林组均有显著降低。
1.3 阿哌沙班 新型口服的xa因子直接抑制剂［7］，它的生物利用度约为50%，半衰期为9～14 h。阿哌沙班约25%通过肾脏代谢，余下75%通过肝脏代谢。aristotle研究是一项随机、双盲实验，平均历时1.8年［8］，纳入了18201例房颤且至少合并一种脑卒中额外危险因素的患者，该实验分阿哌沙班（5 mg，2次/d）与华法林（inr控制在2.0～3.0间）两组，研究阿哌沙班与华法林上述患者中减少脑卒中或全身性栓塞事件预防的疗效和安全性。主要终点为脑卒中或者全身性栓塞事件。研究显示阿哌沙班组在预防脑卒中或全身性栓塞事件的发生率低于华法林组。大出血事件的发生率和死亡率方面，阿哌沙班组均低于华法林组。
2 小结和临床运用
根据上述研究显示，阿哌沙班、达比加群、利伐沙班较华法林都能更显著的降低脑卒中的'风险。在所有的临床实验研究中，达到初始疗效终点的风险均降低。同时，上述三种药物均可以显著的降低大出血事件的风险。致死率的也是三种药物研究共同关注的主题。阿哌沙班是第一个显示能够显著降低各种原因死亡风险的抗凝药物。现有的研究也发现达比加群和利伐沙班相较于华法林，也有类似的趋势。在rely研究中，可以发现达比加群150 mg/d可以减少各种原因的死亡风险。相似的在rocket af试验中，利伐沙班同样显示了相同的趋势。
3 展望
在预防房颤患者发生卒中方面，这些新的口服抗凝药均为直接
凝血酶的抑制剂，不再需要常规的凝血象监测，均可固定剂量给药。上述研究结果均鼓舞人心，这些药物今后能否取代华法林？答案并不确定，因为即使在考虑常规inr监测的成本后，这些药物仍较华法林昂贵，且暂时没有相应的拮抗剂，一旦出现出血事件，需考虑行输血治疗。虽然新型口服抗凝药是很好的选择，但华法林仍会继续广泛用于治疗大部分房颤患者。随着engageaf timi48研究的结束，一种新的xa因子抑制剂依杜沙班的资料将获得，至此之后，一个新的抗凝药物将出现在房颤患者的面前，可能会再次革命性的改变目前房颤抗栓治疗的现状。
参 考 文 献
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