丹参素与川芎嗪对心血管系统的协同作用-黄文东
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丹参素与川芎嗪对心血管系统的协同作用
1121
黄文东，杨永飞，陈建文，朱邦豪
(1．中山大学中山医学院心脑血管研究中心，广东广州510080;2．中山大学药学院药理与毒理学实验室，广东广州510089)
doi：10．3969/j．issn．1001－1978．2013．03．029
文献标志码：A文章编号：1001－1978（2013）03－0432－05332；R282．71；R284．1；R322．11；中国图书分类号：R-R331.31摘要：目的
探讨丹参素与川芎嗪在心血管方面的协同效
通过大鼠颈静脉插
应，为其复方制剂提供科学依据。方法
方面来探讨丹参素、川芎嗪及其联合应用对心血管
系统的药理作用及其协同效应，为临床应用提供参考依据。
1材料和仪器1．1
药品和试剂丹参川芎嗪注射液、丹参素、川芎嗪，贵州拜特制药有限公司，批号：20111204。肝河北常山生化；戊巴比妥钠，德国素（50U·kg），
Merok；其他试剂由广州市化学试剂厂提供。1．2
420S生物机能实验系统，仪器BL-成都泰
盟；langendorff离体灌流仪器，澳洲ADI公司。
－1
川芎嗪、丹参素+川芎嗪），观察对管滴注受试药（丹参素、
心率（HR）的影响；采用lange-在体大鼠平均动脉压（MAP）、
lab-ndorff离体心脏灌流技术对大鼠心脏灌流给予受试药，chart生物信号采集仪器记录观察各受试药对左心室收缩压（LVSP）、左心室发展压（LVDP）、心率（HR）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室内压最大下降速率（－dp/dtmax）以及冠脉流量（CF）等心功能指标的影响。结果
在
体实验中，丹参素组平均动脉压降低约7%，川芎嗪组降低而丹参素+川芎嗪组降低约26%，但各组均对大鼠约12%，
心率影响不明显。在离体心脏灌流实验中，丹参素+川芎嗪组与空白对照组、丹参素组和川芎嗪组相比，具有较强的负LVDP、+dp/dtmax和HR，能明显降低LVSP、且性肌力作用，
升高－dp/dtmax和CF，其差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论用。
关键词：丹参素；川芎嗪；复方制剂；langendorff；心血管系统；协同作用
丹参素、川芎嗪联合应用对心血管的效应有协同作
1．3
实验动物选用SPF级SD♂大鼠，体质量210g～250g，由中山大学实验动物中心提供。合格0029（广东省实验动物监测所证号：SCXK（粤）2011-签发）。22．1
方法
观察受试药对大鼠平均动脉压、心率的影响2．1．1实验分组与剂量设计分丹参素+川芎嗪（含丹参素+川芎嗪0.8mg·kg－1+40mg·kg－1，
－1
1∶50W/W），丹参素（0.8mg·kg），川芎嗪（40mg·kg－1）和空白对照共4组。
2．1．2实验步骤腹腔麻醉（3%戊巴比妥钠，3ml·kg－1）固定仰置于手术台上。分离颈静脉并插管作静脉给药用，再分离颈动脉，将充满肝素钠液并连有三通阀门的插管插进颈动脉，通过压力传感器连
420S生物机能实验软件系统。手术过程中接上BL-创口面要小，操作速度要快，预防由于外部因素导致
大鼠机体功能性异常。根据大鼠体重来确定给药量，分别记录给药前和给药后30min内大鼠的实时平均动脉压（MAP）和心率（HR）等变化。2．2
离体心脏langendorff灌流实验2．2．1Krebs-Henseleit(K-H)灌流液配方(mmol·L－1)
NaCl118.0、KCl4.7、MgSO4·7H2O1.2、
NaHCO325.0、KH2PO41.2、CaCl22.5、葡萄糖11.0，pH7.4。2．2．2
实验分组SD♂大鼠36只，随机分成4组
（n=9），丹参素+川芎嗪组（含丹参素+川芎嗪10mg·L－1+500mg·L－1灌流液，1∶50W/W）；丹参
TMP）是中药川芎川芎嗪（tetramethylpyrazine，
的有效成分之一，属酰胺类生物碱，化学结构为四甲基吡嗪，临床用于心、脑血管等疾病的治疗并取得较
TSN）为唇形科植物丹好的疗效。丹参素（tanshinol，
参的干燥根及根茎的有效成分，临床用于月经不调、
经闭痛经、胸腹刺痛、疮疡肿痛、心绞痛、心烦不眠和肝脾肿大等症。由于川芎嗪和丹参素在临床上广泛应用，近年来相继出现了丹参川芎嗪注射液等复方本实验研究主要通过大鼠在体和离体器官两制剂，
收稿日期：2012－12－09，修回日期：2013－01－17
作者简介：黄文东（1987－），男，硕士生，研究方向：心血管药理学，
E-mail：huangwendong418@126．com；
朱邦豪（1962－），男，博士，教授，博士生导师，研究方向：Tel：020-87334786，E-mail：心血管药理学，通讯作者，zhubh@mail．sysu．edu．cn
－1－1
素组（10mg·L灌流液），川芎嗪组（500mg·L灌流液）和空白对照。
2．2．3
SD大鼠腹腔注射肝素钠（50U
·kg－1）行肝素化抗凝，15min后击晕，开胸，将心脏
实验过程
H）灌流液的培养皿中，迅速取出，移至贮有4℃（K-食指和拇指轻按清洗心脏残留血液，迅速把主动脉接于灌流的套管上，并以线结扎固定。用恒温循环
95%O2～5%CO2混合器预先恒温到（37±0.5）℃、
气体饱和的灌流液进行恒压灌流，灌注压为9.33
kPa，采用左心室内水囊传递压力测定心室内压，用蛙心夹夹住心尖部并与换能器相连，心脏复跳并心率显示正常后，平衡20min再进行实验。空白对照组平衡后持续灌流35min，丹参素+川芎嗪组待平
W/W）灌流液衡后灌注丹参素+川芎嗪（1∶50，
［1］
的变化。并且测量平衡期20min、停药后10min、20min和30min的离体心脏的冠脉流量（CF）。
珋2．3统计分析方法结果以x±s表示，采用SPSS
13.0统计分析软件对数据进行统计分析，本实验各
组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），样本均数t检验法。间两两比较采用LSD-3结果3．1
丹参素、川芎嗪以及丹参素+川芎嗪对大鼠平均动脉压、心率的影响在体观察丹参素、川芎嗪以及丹参素+川芎嗪对大鼠平均动脉压、心率的影响
2。从Fig1可以看到，结果见Fig1、与空白对照比较，丹参素、川芎嗪各成分均有降压作用，丹参素组
平均动脉压下降约7%，心率下降约8%；川芎嗪组平均动脉压下降约12%，心率下降约3%；而丹参素+川芎嗪组平均动脉压下降约26%，心率下降约8%。以6min时间点数据进行统计分析，丹参素+川芎嗪组与丹参素组、川芎嗪组比较差异具有统计学意义（P＜0.01），而丹参素组与川芎嗪组两两比较无差异（P＞0.05）。Fig2中显示与空白对照组比较，丹参+
川芎嗪和各组成成分对大鼠心率的影
5min，丹参素组灌注丹参素灌流液5min，川芎嗪组灌注川芎嗪灌流液5min，后各组再复灌正常灌流液
30min。通过Labchart生物信号采集仪器分别记录左心室收缩压（LVSP）、左心室发展压（LVDP）、心率（HR）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室内压最大下降速率（－dp/dtmax）等心功能指标
Fig1
珋EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPonMAPinSDratsinvivo（x±s，n=6）
*
P＜0.05vscontrol；#P＜0.05vsTSNor
TMP
Fig2
珋EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPonHRinSDratsinvivo（x±s，n=6）
响差异不明显。3．2丹参素、川芎嗪及丹参素+川芎嗪对离体心脏功能指标的'影响
3．2．1血流动力学指标
对LVSP的影响，给药前
Tb（timebefore）各组差异无统计学意义（P＞0.05）。停药后0min（T0），与空白对照组相比，丹参素+川芎嗪组、丹参素组和川芎嗪组均明显降低LVSP，差异具有显著性（P＜0.05），而丹参素+川芎嗪组与丹参素组、川芎嗪组相比也有差异，并具有统计学意义（P＜0.05），表明丹参素+川芎嗪对LVSP具有协同降低的作用，见Fig3。对LVDP的影响，给药前Tb各组无差异（P＞0.05）。停药后0min（T0），丹参素+川芎嗪组与空白对照组、川芎嗪组和丹参素组相比LVDP值明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），并且丹参素+川芎嗪与川芎嗪组、丹参素组比较差异均有显著性（P＜0.05），结果表明丹参素+川芎嗪对LVDP具有协同降低作用，见Fig4。对+dp/dtmax的影响，给药前Tb4
组差异无统计学
意义（P＞0.05）。停药后T0，丹参素+川芎嗪组、
丹参素组和川芎嗪组均显著降低+dp/dtmax，与空白组比较均有差异（P＜0.05），而丹参素+川芎嗪
丹参素组比较差异也有显著性（P＜组和川芎嗪组、
0.05），表明丹参素+川芎嗪对+dp/dtmax具有协同
降低作用，见Fig5。对－dp/dtmax的影响，给药前Tb4组值差异无显著性（P＞0.05）。停药后T0，丹参素+川芎嗪组、川芎嗪组均能升高－dp/dtmax，与空白对照组比较差异有显著性（P＜0.05），而丹参素组与空白组差异无显著性（P＞0.05），并且丹参素+川芎嗪组与川芎嗪组相比差异也有显著性（P＜0.05），见Fig6。对HR的影响，给药前Tb4组差异无显著性（P＞0.05），停药后T0，丹参素+川芎嗪组和川芎嗪组能明显降低HR，与空白对照组比较差异有显著性（P＜0.05），而川芎嗪组比丹参素+川芎嗪组的作用更明显，见Fig7
。
Fig5
Fig3
*
EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPon+dp/dtmaxof
珋isolatedheartinSDrats（x±s，n=9）
EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPon
珋LVSPofisolatedheartinSDrats（x±s，n=9）
*
＊＊
P＜0.05，P＜0.01vscontrol；#P＜0.05vsTSNor
TMP
＊＊
P＜0.05，P＜0.01vscontrol；#P＜0.05vsTSNor
TMP
Fig4
*
EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPon
#
Fig6
EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPon－dp/dtmaxofisolatedheartinSDrats（珔x±s，n=9）
＊＊
珋LVDPofisolatedheartinSDrats（x±s，n=9）
＊＊
P＜0.05，P＜0.01vscontrol；P＜0.05vsTSNorTMP
P＜0.01vscontrol；#P＜0.05vsTMP
。大量研究表明［5］，TMP有明显
的扩张血管作用，其作用机制可能为：拮抗内皮素、心脏的心功能
阻断钙通道、α受体阻断作用、调节血栓素A2（TXA2）/前列腺素I2（PGI2）平衡、增加细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）含量等。TMP不仅能阻碍平滑肌细胞外钙离子通过钙通道进入细胞，还可以抑制胞内
［2］
贮库钙离子释放来扩张血管。在心血管系统组
2+
织中，川芎嗪不仅是一种特定Ca通道阻滞剂，也
+
K+通道是调可能影响K通道，在血管平滑肌中，
［6］［7］
节膜电位的重要通道。Tsai等也报道称大鼠胸主动脉平滑肌细胞（A7r5）钙离子减少可能是由TMP引起的选择性ATP敏感的钾通道（KATP）或者
［2－4］
Fig7
＊＊
EffectsofTSN+TMP，TSNandP＜0.01vscontrol；#P＜0.05vsTSN
珋TMPonHRofisolatedheartinSDrats（x±s，n=9）
小电导钙激活的钾通道（SK3）开放引起的，结果显
示川芎嗪减少钙离子进入A7r5细胞与钾离子通道开放有关
［2］
与空白组比较，以上指标提示丹参素和川芎嗪
联合应用对离体心脏具有较强的负性肌力作用，使心肌收缩力减弱，心率减慢，传导抑制，从而导致各项心功能指标的改变。3.2.2
稳定灌流条件下
对照组给药前后的灌流量基本保持稳定，与对照组
对冠脉流量(CF)的影响
。胡燕月等［8］研究认为高浓度川芎嗪
对心脏产生负性肌力作用，川芎嗪通过抑制细胞
2+
Ca内流而达到抑制心肌收缩的作用。
有报道丹参素对大鼠主动脉血管的作用，主要是通过抑制血管平滑肌细胞钙离子通道以及钾离子
［9］
通道开放。丹参作为钙通道阻滞剂，可降低肝细、脂质过氧化自由基（ROO）幅值，减轻肝
［10］
脏缺血再灌注损伤中肝细胞受损伤程度。而且调节血栓素A2丹参能改善心脏功能和血液流变性，
（TXA2）/前列腺素I2（PGI2）平衡和脂质代谢，广泛
［11］
用于心脑血管疾病的防治。丹参素钠对血管张
低浓度的丹参素钠通过钙离力表现出双向性影响，
比较，丹参川芎嗪组、丹参素组和川芎嗪组给药前后
冠脉流量均有改变，丹参川芎嗪组差异有显著性（P＜0.05），而丹参素组和川芎嗪组差异没有显著性（P＞0.05），由此可知丹参素与川芎嗪合并应用明显增加大鼠离体心脏灌流量，见Fig8
。
胞内Ca
2+
子瞬间流入而产生轻微收缩，高浓度主要经过促进血管平滑肌细胞非选择性钾通道和小电导钙激活的
［12］
钾通道开放来提高血管舒张程度。
丹参素与川芎嗪对在体大鼠的血压、心率的影
6min内血压下响研究结果显示，川芎嗪扩张血管，丹参素下降约7%，而丹参素+川芎嗪下降约12%，
降28%。但心率变化不明显，可能由于在体心脏受到神经反射性调节作用。离体心脏灌流实验结果也表明川芎嗪对心脏功能影响较大，丹参素次之。本研究将丹参素和川芎嗪联合应用对大鼠心脏的降压作用明显增强，显示出一定的增效作用。离体心脏
Fig8
EffectsofTSN+TMP，TSNandTMPoncoronary珋flowofisolatedheartinSDrats（x±s，n=9）
*
P＜0.05vscontrol
LVDP、+灌流实验表明，在给药5min内可使LVSP、dp/dtmax明显下降，－dp/dtmax明显上升，并且能明显增大冠脉流量，而实验发现丹参素+川芎嗪组降低心率比川芎嗪组稍弱，这说明丹参素+川芎嗪比川芎嗪对心脏具有更好的保护作用。丹参素和川芎嗪联合应用对离体心脏具有更强的负性肌力作用，改善心功能，改善血液流变学，抗心肌缺血、缺氧、抗脑缺血，对心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性
4讨论
川芎嗪能够保护主动脉平滑肌细胞、心肌细胞
和血管内皮细胞，具有扩张冠脉、增加冠脉流量、改降低心肌含水量、减轻心肌水肿和减善心肌微循环，
少心肌酶漏出等作用，促进恢复缺血/再灌注损伤后
1995，268（37）：799－822．
［7］TsaiCC，LaiTY，ChengJT，etal．Inhibitoryeffectsofpotassium
channelblockersontetramethylpyrazine-inducedinducedrelaxa-tionofrataorticstripinvitro［J］．LifeSci，2002，71（11）：1321－30．［8］胡燕月，阮
琴，何新霞，徐叶芬．川芎嗪和阿魏酸对大鼠离
．浙江师范大学学报(自然科学体心脏血流动力学的影响［J］
脉管炎等心血管疾病有明显的疗效。由此可见丹参
素和川芎嗪联合应用具有协同加强作用，其确切机制有待进一步研究。参考文献：
［1］KimTH，LeeSM．Theeffectsofginsengtotalsaponin，panaxadi-olAndpanaxatriolonischemia/reperfusioninjuryinisolatedratheart［J］．FoodChemToxicol，2010，48（6）：1516－20．
［2］TsaiCC，LaiTY，ChengJT，etal．Effectoftetramethylpyrazine
onpotassiumchannelstolowercalciumconcentrationinculturedaorticsmoothmusclecells［J］．ClinExpPharmacolP，2003，30（10）：793－8．［3］张晓丹，刘
旺，周嘉辉，范春兰．川芎嗪对DHF大鼠心肌损
2009，34伤的保护作用及其机制研究［J］．中国中药杂志，（21）：2808－12．
［3］ZhangXD，LiuW，ZhouJH，FanCL．Studiesonprotectionand
mechanismoftetramethylpyrazineonmyocardialinjuryofratswithDHF［J］．ChinJChinMatMed，2009，34（21）：2808－12．［4］OuY，GuoXL，ChengYN，etal．TMPDP，atetramethylpyrazine
derivative，protectsvascularendothelialcellsfromoxidationdam-agebyhydrogenperoxide［J］．Pharmazie，2010，65（10）：755－9．［5］杨艳艳，杨
83－9．
［5］YangYY，YangY，ZengXR，etal．Effectsoftetramethylpyrazine
onlarge-conductanceCa2+-activatedpotassiumchannelsinpor-cinecoronaryarterySmoothmusclecells［J］．ActaPhysiologSin，2006，58（1）：83－9．
［6］NelsonMT，QuayleJM．Physiologicalrolesandpropertiesofpo-tassiumchannelsinarterialsmoothmuscle［J］．AmJPhysiol，艳，曾晓荣，等．川芎嗪对猪冠状动脉平滑肌细胞2006，58（1）：大电导钙激活钾通道的作用［J］．生理学学报，
2004，27（4）：382－5．版)，
［8］HuYY，RuanQ，HeXX，XuYF．Effectsoftetramethypyrazine
andferulicacidonhemodynamicsinisolatedratheart［J］．JZhe-jiangNormalUniv（NatSci），2004，27（4）：382－5．
［9］LamFF，YeungJH，ChanKM，YuM．Relaxanteffectsofdan-shenaqueousextractanditsconstituentdanshensuonratcoronaryarteryaremediatedbyinhibitionofcalciumchannels［J］．VasculPharmacol，2007，46（4）：271－7．
［10］卢绮萍，吴在德，张兆林，等．丹参防治肝缺血再灌注期肝细胞
1996，34（2）：内钙超载的实验与临床研究［J］．中华外科杂志，
98－101．
［10］LuQP，，WuZD，ZhangZL，etal．Anexperimentalandclinical
studyonRadixsalviaemiltiorrhizaeinthetreatmentofhepatocellu-larCa2+overloadduringhepaticischemia/reperfusioninjury［J］．ChinJSurg，1996，34（2）：98－101．［11］王
．中国洁，张均田．总丹酚酸抗脑缺血与抗血栓的关系［J］
1999，15（3）：275－7．药理学通报，
totalsalvianolicacidtoanti－thrombosisformation［J］．ChinPharmacolBull，1999，15（3）：275－7．
［12］ZhangN，ZouH，ZhongMF，etal．Biphasiceffectsofsodium
danshensuonvesselfunctioninisolatedrataorta［J］．ActaPhar-macolSin，2010，31（4）：421－8．
［11］WangJ，ZhangJT．Relationsofanti－cerebralischemiaeffectof
Synergismoftanshinolandtetramethylpyrazineoncardiovascularsysteminrats
HUANGWen-dong1，YANGYong-fei1，CHENJian-wen2，ZHUBang-hao1
（1．CardiovascularResearchCenter，ZhongshanSchoolofMedicine，SunYat-senUniversity，Guangzhou510080，China；2．PharmacologyandToxicologyLaboratory，CollegeofPharmacy，SunYat-SenUniversity，Guangzhou510089，China）
Abstract：AimToinvestigatethesynergismoncar-
andfall（±dp/dtmax）andcoronaryflow（CF）．ResultsTSNcouldreduceMAPby7%，TMPby12%andTSN+TMPby26%．ButHRwasnotobviouslyaffect-ed．Inthelangendorffexperiment，itwasfoundthatcomparedwiththecontrolgroup，TSNgroupandTMPgroup，theTSN+TMPgrouphadastrongernegativeinotropicactionwhichcouldremarkablyreduceLVSP，LVDP，+dp/dtmaxandHR，whileincrease－dp/dtmaxandCF（P＜0.05）．Conclusion
Thecombinationof
thetwoshowssynergisticoradditiveeffect，whichmayberelatedtotheantagonismofcalciumionchannel．Keywords：tanshinol；tetramethylpyrazine；compoundpreparation；langendorff；cardiovascularsystem；syner-gism
diovascularsystembetweentanshinol（TSN）andtetra-methylpyrazine（TMP）fromtraditionalChinesemedi-cineandprovideascientificbasisfortheircompoundpreparation．Methods
Throughneckintravenousad-ministration（TSN，TMPandTSN+TMP），theireffectsonthemeanarterypressure（MAP）andtheheartrate（HR）ofratswereobservedinvivo．Mean-while，thecardiovasculareffectsofTSN，TMPandTSN+TMPwereinvestigatedusingtheisolatedLangendorffperfusedheartofrats．Myocardialhemodynamicpa-rametersweremonitoredandrecorded，suchasleftventricularsystolicpressure（LVSP），leftventriculardevelopedpressure（LVDP），heartrate（HR），themaximumchangerateofleftventricularpressurerise
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