抑制剂 BD2对PKA与PKCβⅡ的抑制选择性研究
蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的过度表达导致细胞生长分化异常,是治疗肿瘤的潜在靶点.抑制剂BD2对PKA和PKC抑制作用存在高选择性.为了探讨BD2高选择性机制,本工作以PKA与BD2复合物的晶体结构为模板,通过同源模建结合分子对接的方法构建PKC βⅡ与BD2复合物的结构,并对PKA-BD2复合物和PKC-BD2复合物进行了2.5 ns的分子动力学模拟,运用MM-GBSA方法计算了结合自由能,通过能量分解的方法考察PKA和PKC的主要残基与BD2之间的相互作用和识别机制.结合能分析结果很好地描述了BD2对PKA抑制活性比其对PKC抑制活性高这一实验现象.氢键分析和能量分解结果共同说明了BD2的B环和酰胺链部分与PKA和PKC中相应位点的残基之间的相互作用存在差异,这是BD2存在选择性的内在因素.BD2高选择性作用机制的阐明为进一步基于结构的balanol类抑制剂的结构设计和优化提供了合理的指导.
吴天星,Wu,Tianxing(浙江大学化学系,杭州,310027)
蒋勇军,邹建卫,Jiang,Yongjun,Zou,Jianwei(浙江大学宁波理工学院分子设计与营养工程市重点实验室,宁波,315100)
刊 名： 化学学报 ISTIC SCI PKU 英文刊名： ACTA CHIMICA SINICA 年，卷(期)： 2009 67(13) 分类号： O6 关键词： 蛋白激酶A(PKA) 蛋白激酶C(PKC) 同源模建 分子对接 分子动力学模拟 抑制选择性