砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用

砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用

砷剂，主要成分为三氧化二砷（As2O3），在祖国医药中被称为砒石。几世纪以前

，砷剂就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。目前临床上砷

剂的应用主要限于用有机砷治疗锥虫病或三氧化二砷作牙髓失活剂。哈尔滨医科大

学首先报道了静脉滴注As2O3治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）达到很高的

完全缓解率后，上海血液研究所发现As2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化。近年来

，国内外对砷剂与肿瘤的研究发展很快，发现砷剂对恶性淋巴系统疾病、红白血病

甚至实体瘤有令人振奋的治疗效果。现就其生化作用及对肿瘤的诱导凋亡作用作一

综述。

1　砷的生化作用

砷作为微量元素，存在于正常人体内。其化学形式可分为三价砷(无机砷)和五价砷

(有机砷)，它们在体内的相互转换和代谢决定着砷的毒性作用。三价砷毒性较大，

易在体内蓄积，主要经胃肠道缓慢排泄;而五价砷则相对毒性较低，蓄积倾向低，

主要经肾脏较快排泄。进入人体后的三价砷在肝脏内还原发生甲基化，形成一甲胂

酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，从而被解毒。

砷是一种细胞原浆毒，细胞内的相邻巯基是三价砷的主要化学受体。应用含巯基的

还原型谷胱甘肽可阻断砷剂的毒性作用。含大量巯基的还原型角蛋白结合砷剂的量

为含较少巯基的氧化型角蛋白结合砷剂量的十倍。砷剂与酶分子内的巯基作用后可

抑制其活性。受影响的重要酶系统有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸酯酶、细

胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1β转化酶（ICE）等，从而直接影响

了细胞的代谢过程、染色体结构、核分裂等。

线粒体是对砷剂作用最敏感的细胞器，三价砷消耗了线粒体内亲水的巯基后，干扰

了线粒体内的离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体的能量代谢，引起

细胞功能的紊乱。砷剂是否对正常细胞有毒性作用取决于剂量，如As2O3治疗APL有

效血浓度及体外研究其对肿瘤细胞作用的有效浓度均在0.1μM～2.0μM，实验表明

As2O3在此浓度下对造血干细胞影响甚小[1]。

2　砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用

与正常细胞不同，肿瘤细胞生长失控，分化或凋亡受阻。近年来研究表明砷剂既可

诱导肿瘤细胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多项研究表明诱导凋亡为其杀伤

肿瘤细胞的主要机制。

2.1　开放MPT，活化caspase家族

研究表明，细胞凋亡发生的关键环节不在

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