浅谈疫苗的成本效果分析
近几十年来，随着各种疾病的泛滥，新药的崛起，世界各国医疗费用的不断增加，以促进临床合理用药、药品定价、医疗保险目录制定为目的的药物经济学开始受到关注。药物经济学是近年来发展起来的一门交叉学科，在我国的发展已有10余年，它的主要任务是提供最优化配制资源的信息。从1993 年开始，澳大利亚将其作为药品准入市场及报销补偿的机制，之后许多国家开始效仿澳大利亚。随后美国、欧洲的比利时、法国和瑞典等许多国家都开始制定药物经济学评价指南。世界各国药物经济学评价指南的发展虽不平衡，但依然阻挡不了药物经济学在药品评价中的应用。我国从20 世纪70 年代起对计划免疫的各种疫苗进行过经济学的评价， 但不是很全面， 本文将重点举例说明疫苗和生物制品中药物经济学评价的特点。
世界范围内最有效预防疾病的手段便是进行疫苗接种。美国Nichol KL 报道历时3 年的队列研究显示，接种流感疫苗后老年人在3 个流感季节罹患流感、肺炎等呼吸系统疾病的人数减少，接种疫苗有效地控制了传染病的传播。疫苗的计划免疫由国家和政府来购买服务， 因此对疫苗进行经济学的评价对政府公共卫生预算的确定和公共卫生政策的研究具有现实的意义。疫苗具有的外延效益使疫苗进行经济学评价的方法应当有所不同。本文主要介绍对疫苗进行成本-效果分析时，在成本和效果的计算上有哪些与药品评价不同的地方。
1 疫苗的成本构成
药物经济学评价是一种决策方法， 它的实质是比较干预措施组和对照组的投入产出比， 进而与人们的可意愿支付额或者人均国内生产总值(GDP)相比，得出该干预措施是否经济的结论。通常疫苗的经济学评价主要包括两部分。一是疾病成本的评价，需要计算免疫项目的成本和疾病成本;二是经济学的评价，主要是成本-效果分析。一般情况下，成本包括直接成本和间接成本。免疫预防性疾病的直接医疗成本和免疫成本属于直接成本，通常只计算与免疫预防相关疾病的成本，包括住院成本和门诊成本。住院患者的费用可按年龄级别及疾病的国际疾病分类编码( ICD-9 或ICD-10)统计。直接医疗费用可通过医院或者医疗保险局收集，而免疫成本应包括疫苗的费用、注射费用、疫苗管理费用及接种过程中所消耗的人力费用。间接成本是指与病人生活有关的所有经济损失，其计算目前尚未标准化，它是指因病误工、失能、死亡、失业对患者及家属劳动力影响所造成的经济损失。大致可归为以下几类：病人因残疾而损失的收入;家人提供家庭护理的成本及自己因耽误工作而损失的劳动收入;因干预措施引起的不良反应导致的损失等。
免疫预防成本包括项目的管理成本和接种免疫的成本两部分。免疫预防的成本可分为固定成本和可变成本。前者是房屋、冷链设备、疫苗运输用的冷冻车辆、计划免疫人员的工资和奖金。可变成本包括疫苗、针筒、纱布、消毒棉、酒精、水电费、治疗不良反应的药品费用等。
免疫预防接种的直接成本除了疫苗费、接种人员工资、低值易耗物品、冷链设备、房屋折旧费用外，还需要包括因接种疫苗引起的不良反应的治疗费用。
可以看出疫苗的成本构成与药品的成本略有不同，主要表现在接种疫苗的管理费用、接种人员工资。由此可见，疫苗的成本估计需要许多信息，如疫苗的覆盖率、疫苗的有效保护率、常规疾病的治疗费用、不良反应治疗费用等。
2 疫苗的效果分析
广义的效果不仅包括研究对医疗卫生干预措施( 如药物、手术及其他诊断、治疗、预防和康复等)的健康结果，还关注该结果对医疗保险及卫生政策的影响。药物经济学评价中，成本-效果分析的效果是研究药物干预的治疗结果。在疫苗的药物经济学评价中，疫苗的效果是指健康的结果，健康结果可以用物理或自然单位表示，如治愈率、死亡率、患病人数、延长的生命年或者增加的期望寿命等。
疫苗预防的效果与疫苗的覆盖率及疫苗的保护效果有关，两者的乘积即为有效保护率。例如，某疫苗的覆盖率为75%， 疫苗的效果为60%， 那么，每100 名接种者获得免疫者仅为45%。以肺炎球菌疾病为例， 如今肺炎球菌疾病已经成为全球重要的公共卫生问题之一。据统计，全世界每年由肺炎链球菌引起的脑膜炎32 500 例，菌血症637 000 例，中耳炎1 400 万例，肺炎2 000万例。据世界卫生组织(WHO)统计数据显示，全球每年近2 000 万人患肺炎球菌疾病，大约160多万人死亡。在我国，每年近1 250 万人患肺炎球菌疾病，全国每年50 ～ 70 岁人的病死率超过30%，而70 岁以上则是50%。根据Eddy 和Lund命名法，可将肺炎链球菌分为46 个群、90 个血清型， 其中有11 个血清型占了发病患者数的72% ～ 83%。1983 年研制出的23 价疫苗纽莫法和中国2009 年批准使用的惠益康均覆盖了大量的血清型，来自国外的一篇有关23 价疫苗的Meta分析数据，对于老年人的保护率为68%(95%CI：53%，78%)，能预防70%以上由肺炎链球菌引起的侵袭性肺炎球菌疾病。
3 疫苗的成本-效果分析
WHO 要求所有的老年人都应该普遍接种23价疫苗，大部分国家已经进行了经济学的评价，但在中国还没有进行经济学的评价。
在进行疫苗的成本-效果分析时，一般所用的指标是每增加一个质量调整生命年(QALY)所需的费用，少部分研究用的是延长的生命年。QALY是一个广泛应用的测量健康产出的指标。它虽然是一个单一的数值，但是单一的数值下不仅包括生命的长度，还包括生存的质量。它整合了生存长度和生存质量，可以更全面、准确地反映药品治疗的效果及健康水平的变化。QALY 可用于对人的健康状况的评价与比较。而健康权重系数的确定则由人们对健康和生存质量的满意程度即效用值来判定。
干预措施对生命年和生命质量的改变可以用以下公式表示：
△QALYs = q △L + L △q，
其中：L 代表生命年，q 代表生存质量，△q 代表变化的生存质量，△L 代表变化的生命年。公式的左边表示增加的质量调整生命年， 公式右端的q △L 是指进行干预后，患者的病情恶化较慢，增加生存时间(△L) 后的`生存质量， 这部分只与避免死亡的干预措施有关;L △q 是没有进行干预治疗时，患者病情恶化较快，生存质量也相应降低，在存活的时间内所提高的生存质量(△q)，即单纯的提高生存质量的部分。有些干预措施只能提高生命质量而不能避免死亡(拯救生命)，这主要由L △q 表示;有些干预措施只能延长生命，不能提高生存质量，这由q △L 表示。大多数疫苗属于后者，一般疫苗的效益主要来自于延长生命。
QALY 值的计算主要是如何赋予生存质量权重。权重是基于每个人对健康的偏好程度来测量的，反映了人们对不同健康结果的赋值。对于一般所用的生存质量量表，如WHO QoL-100，WHOQoL- BREF，SF-36 和EQ-5D 等，是通过生存质量测定的量表对卫生服务和药物治疗的效用值进行计量。假定某个患者患脑膜炎20 年与完全健康的10 年的效用是没有统计意义的， 那么质量权重就是10/20 = 0.5。该患者在患脑膜炎时的健康效用值为0.4，若他在这样的情况下生存20 年,就相当于是在完全健康的状况下生存0.4 10 = 4个质量调整生命年。
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QALY 指标在疫苗的经济评价中运用得颇为广泛。Ament A等在欧洲5 个国家观察接种23 价肺炎球菌多糖疫苗的成本- 效果， 比较预防侵袭性肺炎球菌性疾病的效果。结论是给65 岁以上老年人接种23 价疫苗， 每增加1 个QALY 需要11 000 ～ 33 000 欧元; 假设侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率为50/10 万，死亡率为20% ～ 40%，成本-效果分析结果显示每增加1 个QALY 的费用需要12 000 欧元。
2004 年Alessia Melegaro 针对英格兰和威尔士65 岁以上老年人接种23 价疫苗的经济性， 从卫生保健提供者的角度出发，利用决策树模型比较评价接种组与不接种组的健康状况和经济结果。从发表的文献中获得肺炎、脑膜炎、菌血症的发病率、死亡率、治疗费用和疫苗的保护效果。疾病费用包括直接和间接费用。研究结果显示，在一般情况下，每获得生命年需花费$8 504，而可意愿支付金额大约为$30 000， 研究者认为接种23 价疫苗具有相当好的成本效果。
总之，由于现实数据的缺乏，大量的研究都是利用文献资料的发病率和成本数据来进行模型分析。
4 敏感度分析
敏感度分析常用于解决结果的不确定性。例如疫苗的效果、接种率、疫苗成本、患者生存质量的变化等。可代入不同变量的置信限范围(+10%或-10%)。鉴于结果的不确定性，通常采用情景分析。研究的结果是基本情况的估计分析，然后求出最好的情景和最差的情景。
5 结语
不同疫苗的经济学评价是非常复杂的。首先要具备该病的临床及流行病学知识， 运用决策模型将各种疫苗的接种方案及结果搞清楚， 对模型中每个节点的出现概率及所需要的费用(成本)调查清楚。前者包括并发症率、疫苗保护率和后遗症率，可通过文献检索、现场流行病学研究和临床试验相结合的方法获得有关的参数。如能收集相关数据则可进行模拟运算。总之，疫苗经济学评价对推广新型疫苗，评价计划免疫及各项免疫预防、疫苗定价、制定免疫计划均有很大的使用价值。
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